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Le Malattie Metaboliche Ereditarie

L’XLH

L'ipofosfatemia genetica legata al cromosa X (XLH) è una malattia ereditaria caratterizzata da bassi livelli di fosfato nel sangue. L’XLH è causata da mutazioni nel gene PHEX coinvolto nella regolazione della quantità di fosfato nel corpo. Le mutazioni in questo gene portano ad una aumentata concentrazione della FGF23, una proteina che regola il riassorbimento del fosfato nei reni, il cui eccesso riduce la quantità di fosfato riassorbita dai reni, portando a ipofosfatemia.

I sintomi dell’XLH possono variare in base alla gravità della malattia: alcune persone presentano solo ipofosfatemia, mentre altre hanno sintomi gravi quali malformazioni ossee.
In molti casi, i sintomi si manifestano entro i primi 18 mesi di vita, quando un bambino inizia a camminare e dunque a pesare sulle gambe. I primi sintomi possono includere uno sviluppo osseo anormale (che porta a piegamenti o torsioni della parte inferiore delle gambe), un rallentamento della velocità di crescita in altezza fino a determinare bassa statura in età adulta.
Altri sintomi che possono essere presenti precocemente o possono svilupparsi negli anni includono:
• rachitismo
• dolore osseo
• dolori alle articolazioni causati da calcificazione ai tendini e ai legamenti
• dolore e debolezza muscolare
• problemi nella deambulazione
• sviluppo anormale dei denti
• ascessi e/o dolore dentale.

Diagnosi

L’XLH viene solitamente diagnosticata durante l'infanzia sulla base di un esame fisico, esami del sangue, indagini strumentali (raggi X). La storia familiare può già indirizzare fin dalla nascita alla diagnosi, ma se non è eseguita una analisi genetica precoce, la malattia è diagnosticata per la presenza di:
- lento tasso di accrescimento
- notevole incurvamento delle gambe e/o altre anomalie scheletriche
- bassi livelli di fosfato e alti livelli di FGF23 nel sangue
- mancata risposta dei livelli di fosfato al trattamento con vitamina D e fosforo
- perdita di fosfato a livello reni.
Il test genetico che conferma la diagnosi per XLH identifica una mutazione del gene PHEX.

Trattamento di supporto e sintomatico

L’XLH richiede la somministrazione di supplementi di fosfato e alte dosi di vitamina D (calcitriolo) necessarie all’accrescimento delle ossa.
Nei bambini, il trattamento di solito inizia al momento della diagnosi per poi continuare per tutta la vita. Per gli adulti L'obiettivo principale del trattamento è quello di aiutare a mitigare il dolore.
Altri trattamenti utilizzati nell’XLH, a seconda dei sintomi e della gravità, possono includere:
- supplementazioni di ormone della crescita per migliorare la crescita nei bambini
- chirurgia correttiva per gambe arcuate
- trattamento chirurgico per riparare le anomalie craniche, come la fusione prematura delle ossa del cranio (sinostosi)
- bonifiche dentali per il trattamento del dolore e degli ascessi

Trattamento specifico


Recenti lavori scientifici hanno dimostrato che un anticorpo monoclonale ricombinante, il burosumab è in grado di legarsi alla proteina FGF-23 riducendone la concentrazione nei tessuti. Per la prima volta si è ottenuto una riduzione costante dell’ipofosfatemia e un incremento dei valori di vitamina D. I migliori risultati clinici, con modificazione della storia naturale della malattia, si sono ottenuti con burosumab somministrato per via sottocutanea alla dose di 1 mg per chilo di peso corporeo ogni 2 settimane. Non si sono manifestate reazioni avverse importanti e in definitiva il farmaco sembra ben tollerato. Per l’efficacia e la tollerabilità dimostrate, il medicinale ha ricevuto una positive opinion dall’Agenzia Europea per i medicinali (EMA), e sarà presto in commercio come farmaco per patologia orfana.

Nella A. Greggio, MD
Coordinatrice Nazionale Endo-ERN Pediatrico (SIEDP)
EU-Endo-ERN Advisory Board Member