OSPEDALE MEYER DI FIRENZE
Laboratorio Malattie Metaboliche e Neuromuscolari Ereditarie

SCREENING NEONATALE PER MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE CON UTILIZZAZIONE DELLA STRUMENTAZIONE LC/ MS/MS IN TOSCANA E AREA ASL1 UMBRIA

M.A.Donati, E.Pasquini, G.la Marca, E.Zammarchi

Il concetto di screening neonatale per una malattia metabolica è stata introdotto per la prima volta nel 1963 da Robert Guthrie per la Fenilchetonuria. Il test di Guthrie, rapido, poco costoso su goccia di sangue adsorbita su carta bibula, ha rappresentato un'importante tappa nella prevenzione del ritardo mentale. Altri test su goccia di sangue sono stati successivamente resi disponibili per altre malattie metaboliche (malattia urine a sciroppo d'acero, galattosemia, deficit di biotinidasi) e endocrinologiche(ipotiroidismo congenito e iperplasia surrenale congenita) suscettibili di terapia precoce. Lo Screening Neonatale per ipotiroidismo consente la prevenzione, mediante la terapia con ormoni tiroidei somministrati per via orale, del danno neurologico che si verifica molto precocemente nell'ipotiroidismo congenito. Oggi nella maggior parte dei paesi del mondo tutti i neonati sono sottoposti a screening per almeno due patologie: fenilchetonuria e ipotiroidismo congenito. In Toscana dal 1983 sono stati introdotti lo screening per Fenilchetonuria, ipotiroidismo congenito e successivamente per Fibrosi Cistica; tali screening sono stati resi obbligatori su tutto il territorio nazionale con la legge del 5 Febbraio 1992 n° 104.

Dal 1 novembre 2004 su delibera regionale n 800 del 2.08.04, lo screening in Toscana è stato esteso ad altre circa 30 malattie metaboliche oltre la fenilchetonuria, mediante analisi in Tandem massa (LC/MS/MS).

Dal 1 gennaio 2006 anche in una area della Regione Umbria (ASL 1 Città di Castello) viene eseguito screening neonatale in tandem massa mediante invio e analisi spot neonatale presso il Centro Screening dell' AOU Meyer.

Dalla fine degli anni '90 i progressi tecnologici e in particolare l'utilizzo della Tandem Massa Spettrometria (LC/MS/MS) che consente una analisi multimetabolita su un'unica goccia di sangue, hanno portato a modificare il concetto di screening da un sistema con "un test per malattia"(Test di Guthrie) ad un sistema con "un test per molte malattie"(screening in LC/MS/MS).

In LC/MS/MS dalla medesima goccia di sangue vengono analizzati contemporaneamente e quantificati (il test di Guthrie è invece un'analisi semiquantitativa) vari metaboliti (acilcarnitine, aminoacidi). Le acilcarnitine sono importanti nella diagnostica dei disordini degli acidi organici e dei difetti della b-ossidazione degli acidi grassi.

La Tandem Massa consente di identificare alla nascita circa 30 malattie metaboliche (Tabella). Queste patologie, rare singolarmente, mostrano elevata frequenza come gruppo e molte di queste sono suscettibili di trattamento. Se non diagnosticate possono portare rapidamente ad exitus o a gravi sequele neurologiche. La diagnosi precoce mediante screening neonatale consente una terapia, possibilmente in fase presintomatica. La terapia consiste in una terapia dietetica (ad esempio dieta povera di fenilalanina nella fenilchetonuria, povera in leucina-isoleucina-valina nella malattia delle urine a sciroppo d'acero, a contenuto proteico limitato in organico acidurie), vitaminica (in alcuni difetti ci sono delle vitamine cofattori: ad esempio vitamina B12 nella metilmalonicoaciduria, biotina nel difetto di biotinidasi, carnitina in organicoacidurie e difetto sistemico di carnitina) o farmacologica.

La capacità analitica della metodica (LC/MS/MS) con analisi di un campione ogni due minuti permette di analizzare un elevato numero di campioni ed è quindi applicabile a screening di massa neonatale.

Le numerose esperienze di screening in tandem massa dalla fine degli anni '90 in vari paesi (Stati Uniti, Australia, Regno Unito, Germania) confermano la validità di questa nuova tecnica. Il follow up dei pazienti sottoposti a screening neonatale mostra una favorevole e consistente modifica della storia naturale della malattia.

L'analisi degli ormoni tiroidei (TSH e T4), degli aminoacidi e acilcarnitine in Tandem Massa su spot neonatale rappresenta un importante traguardo nell'ambito della medicina preventiva, con prevenzione in primo luogo del danno neurologico. La diagnosi consente inoltre nell'ambito familiare un possibile consiglio genetico e diagnosi prenatale.

Lo screening su un campione di neonati può inoltre consentire uno studio epidemiologico su popolazione per valutare eventuali patologie a maggiore incidenza.

PATOLOGIE ATTUALMENTE IDENTIFICABILI ALLO SCREENING NEONATALE TRAMITE LC/MS/MS

AMINOACIDOPATIE

Fenilchetonuria

Iperglicinemia non chetotica

Argininemia

Idrossiprolinuria

Piroglutamico aciduria

Tirosinemia tipo I

Tirosinemia tipo II

Malattia delle urine a sciroppo d`acero (MSUD)

Ipermetioninemia

Iperammoniemia, iperornitinemia, omocitrullinemia (Sindrome HHH)

Atrofia girata della coroide e della retina

DIFETTI DEL CICLO DELL’UREA

Deficit di argininsuccinico sintetasi

Deficit di argininsuccinico liasi

Deficit di Arginasi

Citrullinemia tipo II (Deficit di citrina)

ACIDURIE ORGANICHE

Propionico aciduria

Metilmalonico aciduria

Isovalerico acidemia

Glutarico aciduria tipo I

Deficit di Olocarbossilasi sintetasi

Deficit di Biotinidasi

Deficit di idrossi metil-glutaril-CoA liasi

Metilglutaconico aciduria

Deficit di 3-Metilcrotonil CoA carbossilasi

Deficit di 3-chetotiolasi

DIFETTI DELLA BETA-OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

Deficit di acil CoA deidrogenasi a catena corta (SCAD)

Deficit di acil CoA deidrogenasi a catena media (MCAD)

Deficit di acil CoA deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD)

Deficit di idrossi-acil CoA deidrogenasi a catena lunga (LCHAD)

Deficit di acil CoA deidrogenasi a catena lunga (LCAD)

Deficit multiplo di acil CoA deidrogenasi (MAD)

Deficit del trasportatore di Carnitina

Deficit di carnitin palmitoil transferasi tipo I

Deficit di carnitin palmitoil transferasi tipo II

Deficit di Carnitina acilcarnitina translocasi

Commento

Un attività che richiede grande impegno e che riteniamo molto importante nella medicina del 2000 come possibile prevenzione della disabilità. La Sezione Malattie Metaboliche del Meyer, Centro di riferimento Regionale, è impegnata fortemente da oltre 25 anni nell'ambito degli Errori congeniti del metabolismo ed è una sezione complessa articolata in sezione clinica, laboratorio di biochimica-clinica, screening neonatale e laboratorio di biologia molecolare e cellulare. Così articolata, unico esempio in Italia, la sezione consente la presa in carico del paziente dallo screening neonatale, agli esami di conferma diagnostica biochimica e (per numerosi difetti) genetico-molecolare, alla terapia e follow-up.

Prof. Maria Alice Donati

RICHIESTA SCREENING METABOLICO ALLARGATO per nati in altre regioni (.doc)

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