a cura della Dr.ssa Luisa Bonafè
Division of Molecular Pediatrics
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois CH - 1011 Lausanne
Cosa sono le Malattie
Metaboliche Ereditarie (MME)
Le malattie metaboliche ereditarie
(MME) costituiscono un gruppo di malattie genetiche particolari:
una mutazione genetica (un errore nel nostro DNA) in un gene (informazione
genetica) codificante per un enzima (prodotto del gene), ne induce
il malfunzionamento o l’assenza totale dell’attività
enzimatica. Quando un enzima non funziona, una specifica reazione
chimica non può avvenire nell’organismo, bloccando
dunque un flusso di reazioni essenziali per il funzionamento della
cellula, di uno o più organi, e quindi di tutto l’organismo.
Un gruppo particolarmente importante di enzimi lavora nel cosiddetto
“metabolismo intermedio”, cioè in quelle reazioni
chimiche necessarie per trasformare i nutrienti (zuccheri, proteine,
grassi) in energia. Le stesse reazioni sono essenziali per poter
far fronte al digiuno, e dunque per trasformare le sostanze di
“riserva” (come il glicogeno di fegato e muscoli o
i grassi del tessuto adiposo) in energia. I difetti enzimatici
del metabolismo intermedio sono particolarmente pericolosi perché
l’assunzione dei comuni alimenti (a cominciare dal latte
materno), oppure il digiuno prolungato, hanno effetti “tossici”
per l’organismo. Il primo organo che subisce le conseguenze
di questa “intossicazione” o di questa “mancanza
d’energia” è il sistema nervoso. Per questo
la maggior parte di questi difetti enzimatici causa un danno neurologico,
spesso irreversibile. Per almeno una parte di queste malattie,
una terapia dietetica e farmacologia adeguata può evitare
i gravi danni neurologici. Il problema principale sta nel riconoscere
la malattia in tempo, prima che lo stato di “intossicazione”
(coma), in cui l’individuo affetto si presenta, causi dei
danni permanenti al cervello. La diagnosi di queste malattie non
è sempre immediata, perché richiede un alto livello
di “sospetto clinico”, non facile trattandosi di malattie
rare.
Le forme più severe si presentano
nei primi giorni di vita, dopo che il neonato ha iniziato ad alimentarsi,
con sintomi molto generici come sonnolenza, vomito, debolezza
nella suzione, movimenti anomali, convulsioni e coma. Questi sintomi
sono spesso imputati a patologie più comuni, come le infezioni,
per cui vi è spesso un ritardo diagnostico. Infatti la
diagnosi delle MME si fa soltanto mediante analisi biochimiche
speciali, che non fanno parte della diagnostica di laboratorio
di prima istanza. Vi sono però molte forme intermedie e
lievi, che non si presentano in età neonatale bensì
più tardi, nel lattante o nel bambino; i primi sintomi
si manifestano al momento dello svezzamento, oppure in corso di
infezioni febbrili o di scarsa alimentazione (gastroenterite).
Altre forme più rare si possono manifestare senza sintomi
acuti, ma con un ritardo di sviluppo instauratosi lentamente o
con sintomi neurologici degenerativi (perdita delle capacità
acquisite) lentamente progressivi.
Cos’è lo screening neonatale
Lo screening neonatale per le malattie
rare del metabolismo è iniziato negli anni ‘50 in
Europa, quando si scoprì che la terapia dietetica precoce
della Fenilchetonuria poteva prevenire il ritardo mentale tipico
di questa affezione. In Italia, lo screening per la Fenilchetonuria
è iniziato negli anni ‘70 con il test microbiologico
di Guthrie, una tecnica di laboratorio che permetteva di identificare
i neonati affetti già a 3 giorni di vita mediante analisi
di una goccia di sangue. Attualmente in Italia, lo screening neonatale
è regolamentato per legge per 4 malattie, di cui 2 metaboliche
(fenilchetonuria e galattosemia). Dei programmi regionali hanno
esteso lo screening per periodi di tempo variabili per poche altre
malattie metaboliche (deficit di biotinidasi, leucinosi). Tutti
i neonati vengono dunque esaminati, tramite il prelievo di qualche
goccia di sangue da una piccola puntura nel tallone, per queste
poche malattie, al fine di diagnosticarle prima che i sintomi
si presentino e dunque trattarle efficacemente con diete speciali,
che consentono una normale crescita e sviluppo del bambino.
Criteri per lo screening
Nel 1968 le linee guida dello screening
vennero elaborate dalla WHO (World Health Organization) e pubblicati
(Wilson J, Jungner G. Principles and practice of screening for
disease. Geneva:WHO; 1968). Questi criteri universalmente accettati,
sono la base di ogni programma di screening e si possono così
riassumere:
1) La malattia cercata deve costituire un
problema sanitario importante per l’individuo e per la società.
2) La malattia può essere identificata
dallo screening ad uno stadio latente (pre-sintomatico) o ad uno
stadio sintomatico precoce.
3) La storia naturale della malattia, inclusa
l’evoluzione da forma latente a malattia dichiarata, deve
essere conosciuta adeguatamente.
4) Un test di screening deve essere disponibile.
5) Il test di screening deve essere accettabile
per la popolazione.
6) Un trattamento accettato ed efficace
deve esistere per la malattia in questione.
7) Deve esistere un chiaro protocollo di
trattamento (quali pazienti trattare).
8) Le strutture necessarie per la diagnosi
ed il trattamento devono essere disponibili.
9) Il costo dei casi positivi (inclusi conferma
diagnostica e trattamento) deve essere noto.
10) Lo screening deve essere un processo
continuativo.
11) I costi dello screening devono essere
bilanciati adeguatamente dai costi per la salute (prevenzione
dell’handicap).
In linea di principio, prima di introdurre
una nuova patologia in un programma di screening, tutti questi
criteri dovrebbero essere soddisfatti.
Una nuova tecnologia:
la tandem-mass spettrometria.
Negli anni ‘90 è stata sviluppata
una nuova tecnologia d’analisi che ha creato nuove importanti
possibilità nella diagnostica delle MME: la tandem-mass
spettrometria. Questa metodica consente, da un volume molto piccolo
di materiale biologico (come una goccia di sangue), di misurare
moltissime sostanze del metabolismo intermedio, cioè sostanze
che si formano nelle cellule dell’organismo durante le reazioni
chimiche che trasformano i nutrienti (come le proteine o i grassi)
in energia. Quando un bambino è affetto da uno di questi
rari deficit enzimatici, una di queste reazioni chimiche non può
aver luogo, con conseguente accumulo di una sostanza tossica (a
monte della reazione bloccata) o mancanza di una sostanza essenziale
per l’organismo (a valle della reazione bloccata). Queste
sostanze (metaboliti) possono oggi essere misurate in una goccia
di sangue raccolta dalla puntura sul tallone su una carta bibula
(la carta di Guthrie) grazie alla tandem-mass spettrometria che
le identifica in base alla loro massa (caratteristica fisica propria
ad ogni diverso metabolita). La metodica può identificare
più di 30 metaboliti, ciascuno dei quali è potenzialmente
un marker di una MME.
Screening neonatale allargato: un problema aperto internazionalmente.
Grazie alla diffusione della tandem-mass spettrometria, numerosi
paesi (ad esempio la Germania, gli USA e l’Australia) hanno
iniziato negli ultimi anni dei programmi di screening neonatale
allargato a numerose malattie metaboliche. In Italia alcune regioni
hanno iniziato degli studi pilota, solo la Toscana ha attualmente
una legge regionale che regolamenta lo screening neonatale allargato.
Tra i diversi paesi dove lo screening allargato funziona già
da alcuni anni, vi sono notevoli differenze sul numero ed il tipo
di malattie diagnosticate. Non c’è ancora un consenso
internazionale su quali malattie sia utile (ed eticamente giusto)
diagnosticare alla nascita e la discussione su questo tema è
molto attiva e difficile tra gli esperti del campo. Anche all’interno
degli USA, diversi Stati effettuano lo screening per diverse malattie
ed alcuni Stati non lo fanno affatto. Il conflitto principale
sta tra la potenza della tecnologia, che può misurare moltissime
sostanze e diagnosticare più di 30 malattie metaboliche,
e la conoscenza ancora incompleta del decorso naturale di numerose
malattie, nonché delle limitate possibilità di cura
per alcune di queste.
La domanda che gli esperti si pongono è dunque:
screenare tutto ciò che si può misurare o soltanto
ciò che si conosce bene e si può efficacemente curare?
Le opinioni in merito sono molto diverse, soprattutto a causa
della mancanza di una “evidence-based medicine” nel
campo delle malattie rare. Mancano dati scientifici sicuri su
molte di queste malattie ed ogni centro si avvale della propria
esperienza basata sulla propria casistica. Anche l’estrema
variabilità fenotipica delle malattie metaboliche ereditarie
non aiuta in queste difficili decisioni: a parità di difetto
enzimatico, alcuni pazienti presentano un decorso clinico molto
grave, mentre altri molto più lieve; alcuni rispondono
bene ad una terapia dietetica o farmacologica, altri molto meno.
È dunque molto difficile predire la prognosi del singolo
paziente una volta diagnosticata la malattia, così come
la sua possibile risposta terapeutica, e dunque anche l’utilità
dello screening (diagnosi pre-sintomatica) sul caso specifico.
Su larga scala ci si aspetta in generale un beneficio dallo screening
neonatale allargato: aumentando i casi diagnosticati si potrà
dunque conoscere e seguire nel tempo questi malati ed apprendere
da loro la storia naturale della malattia. A lungo termine, dunque,
le conoscenze aumenteranno come anche le possibilità di
cura. La possibilità di agire sulla malattia in fase pre-sintomatica
è la chiave della prevenzione dell’handicap, soprattutto
neurologico, che deriva da queste malattie, e ciò ha un
innegabile valore sia per il singolo che per la società.
Accanto a queste problematiche si profila
naturalmente anche il problema etico: ci si chiede
se sia etico diagnosticare una malattia metabolica in un neonato,
annunciarla alla famiglia con l’ansietà e il bisogno
d’informazione e di sostegno che ne deriva, senza poter
offrire una prognosi chiara e soprattutto una terapia efficace.
Ed ancora, se sia etico “etichettare” un neonato come
affetto da una rara malattia, con la medicalizzazione che ne consegue,
senza sapere se effettivamente quell’individuo presenterà
dei sintomi clinici. Un esempio di malattia per la quale si sta
verificando questo tipo di problema è il deficit di SCAD
(deidrogenasi degli acidi grassi a catena corta), per il quale
molti individui sono asintomatici. Anche qui, le opinioni degli
esperti, nonché delle famiglie, possono essere molto diverse.
Un altro aspetto etico dello screening è
la necessità di ottenere un consenso informato
dai genitori del neonato prima di effettuare il test, come per
ogni test genetico. La maggior parte dei genitori sono in genere
d’accordo ad effettuare un test che verifica “che
tutto sia in ordine” nel loro bambino; in realtà,
una adeguata informazione sul test di screening e le possibili
implicazioni per ogni patologia ricercata è difficilmente
offerta dal personale sanitario che effettua o propone il test.
Per salvaguardare questo aspetto etico una adeguata campagna di
informazione dovrebbe essere intrapresa in primo luogo presso
il personale sanitario (ostetriche, infermiere, personale medico)
e una esauriente informazione dovrebbe essere fornita ai genitori
prima del test, cosa non sempre fattibile in considerazione dei
tempi disponibili e della situazione emozionale dei genitori subito
dopo la nascita del loro bambino. Idealmente, questa informazione
dovrebbe essere fornita prima della nascita.
Lo screening in pratica:
di cosa hanno bisogno i bambini e le famiglie.
Se sembra verosimile che lo screening neonatale allargato a 30-40
malattie metaboliche possa effettivamente salvare la vita
di molti bambini e prevenirne l’handicap, non bisogna
però dimenticare che, affinché questo avvenga,
screenare non basta. Le famiglie che hanno un neonato
affetto devono poter contare su un sistema sanitario che non li
abbandoni a se stessi con la loro “diagnosi difficile”,
ma che segua e sostenga questi malati nel loro difficile cammino:
- occorrono laboratori attrezzati non solo per screenare,
ma anche per i controlli di follow-up dei pazienti diagnosticati:
non basta acquistare qualche apparecchio di tandem-mass spettrometria,
ma occorrono metodiche diverse per confermare i dati biochimici
ottenuti alla tandem-mass, personale disponibile per l’analitica
specializzata anche in situazioni d’urgenza;
- occorrono test di conferma diagnostica (enzimatici e
molecolari) che consentano di togliere ogni dubbio su
una falsa diagnosi (falsi positivi) allo screening; anche se questi
test possono essere centralizzati in pochi laboratori nel mondo
(vista l’alta specializzazione e la rarità delle
singole malattie), occorre che le analisi siano finanziate adeguatamente
e che le famiglie non debbano pagare di tasca loro i test di conferma;
- occorrono medici specializzati aggiornati su
queste malattie, in un organico di personale sufficiente a garantire
una disponibilità 24h/24h per le urgenze metaboliche;
- occorre una campagna d’informazione dei medici/pediatri
di base, che sappiano di cosa si tratta e con quali specialisti
devono restare in contatto per seguire i pazienti metabolici;
- occorre il finanziamento di farmaci e prodotti dietetici
“orfani”, specifici per poche malattie rare ma indispensabili
per curare i singoli bambini affetti, perché le famiglie
non debbano pagare di tasca loro farmaci costosi, spesso d’importazione.
- infine, occorre investire nella ricerca, unica
via per dare una speranza di cura a quei malati per i quali ancora
non esiste una terapia.
In ultima analisi, l’attuazione
di uno screening metabolico allargato impone delle scelte organizzative
importanti e degli investimenti notevoli in risorse umane e tecnologiche.
Luisa Bonafé,
MD, PhD
Division of Molecular Pediatrics
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois CH - 1011 Lausanne
